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                CRISPR基因治療血液病的最新進展
                時間:2019-04-03 15:38:48  作者:微微  來源:生物通
                 近日,Dana-Farber/Boston兒童癌癥和血液疾病中心以及麻省大學醫學院的研究人員在《Nature Medicine》發文,將CRISPR-Cas9基因▼編輯應用於鐮狀細胞(貧血)病和β-地中海貧血患者自身的血液幹細胞,加上今年1月他們在《Blood》發表的報≡告,該方法克服了先前的技術挑戰,可更高效地對血液幹細胞進行編輯。
                  血液病是原發於造血系統的疾病,或影響造血系統伴發血液異常改變,以貧血、出血、發熱為特征的疾病。引起血液√病的因素很多,諸如:化學因素、物理因素、生物因素、遺傳、免疫、汙染等,都可以成為血液病發病的誘因或直接原因,由於這些原因很多是近幾十年現代工業的產物◤,從而使血液病的發病率有逐年增高的趨勢,可以說,血★液病是一種現代病。目前對於血液病的治療主要以中西醫結合療法為主,但效果甚微。

                圖註:優化β地中海貧血基因編■輯治療
                  近日,Dana-Farber/Boston兒童癌癥和血液疾病中心以及麻省大學醫學院的研究人員在《Nature Medicine》發文,將CRISPR-Cas9基因編輯應用於鐮狀細胞(貧血)病和β-地中海貧血患者自身的血液幹細胞,加上今年1月他們在《Blood》發表的報告,該方法克服了先前的技術挑戰,可更高效地對血液幹細胞進行編輯。
                  兩項研♂究表明,經基因修飾的細胞生成了遺傳校正的血紅細胞和功能性的血紅蛋白。
                  兩篇文章的通訊作者◎、主治醫師Daniel Bauer 博士說:“我們認為,我們的工作定義了一種可以治愈常見血紅蛋▼白紊亂的策略,將基因編輯與自體幹細胞移植相結合可以治愈鐮狀細胞貧血病、β-地中海貧血等其他血液疾病。”
                  根據世界衛生組織的數@據,全世界每年懷孕或分娩332,000例鐮狀細胞貧血病和β-地中海貧血,這兩種疾病都涉及β-珠蛋白基因突@ 變。在β-地中海貧血中,突變阻止紅細胞產生足夠的含氧血紅蛋白分子,導致貧血。在鐮刀狀細♀胞貧血中,突變導致血紅蛋白改變形狀,使紅細胞變形成僵硬的鐮狀,堵塞血管。
                  《Nature Medicine》這篇≡文章使用了CRISPR-Cas9技術,經麻省大學醫學院Scot Wolfe教授團隊︻修飾的Cas9蛋白,比以往的人類造血幹細胞和祖細胞基因組編輯嘗試的效率、特異性和長期穩定性更高,新方法〇提高了編輯的靶向性和耐用性。
                  “有效地編輯血幹細胞,理想的話最好接近100%,對於患者獲得持久的治療效№果至關重要,”Wolfe教授說。“通過科學界多個實驗室的共同努力,我們不斷接近這一目▃標。我們團隊與Bauer實驗室合作,致力於提高CRISPR-Cas9技術的輸送效率和▲入核,以實現對整個血液幹細胞群的幾乎完全治愈性編輯。”
                  Bauer團隊利用這一策』略進行了高靶向編輯。波士頓兒童醫院之前的研究表明,BCL11A基因失活後,出生後紅細胞也能繼續生產胎兒形式的血紅蛋白。胎兒血紅蛋白不是鐮狀的,可以替代『有缺陷的“成人”血紅蛋白。最近,Bauer發現了一個更安全的靶標:只在紅細胞中起作用的BCL11A基∮因的增強子。
                  “有了更高效的新方法,幾乎︼所有收集到的血液幹細胞都得到了編輯,克服了此前的一些技術挑戰,”Bauer說。“在這項實驗中,95%以上的增強子序列拷貝以我們預期的治療方式被改〓變了。”
                  鐮狀細胞病患者血幹細胞以及小鼠模型都顯示,可以產生具有足夠數量◥的含有胎兒血紅蛋白的紅細胞,以阻止細胞鐮狀◣分裂。研究小組發現,將這些被編輯的細胞註入血液,植入骨髓,產生了基因修飾的紅細胞,後來,從這些小鼠↑身上分離出血幹細胞,再移植給其他小鼠,其他小鼠也產生了攜帶治療基因的變化。
                  應用於β-地中海貧〒血患者的血液幹細胞,同樣的策略恢復了組成血紅蛋白的球蛋白鏈〇的正常水平。
                  另一項發表在《Blood》雜誌上的研究使用了一種類似的基因編輯操作,以剪接突變的卐β-地中海貧血為目標,從而改變β-球蛋白基因附近的錯誤DNA被讀出◆影響β-球蛋白的組裝方式。在這項研究中↙,9名β-地中海貧血患者捐獻了他們的細胞。對於一些患者,麻省大學醫學院的研究小組采用了另一種酶, Cas12a,以更有效地針對他們的突♀變。CRISPR系統有效地編輯和恢復了每位患者血細胞的β-球蛋白的正常拼接。
                  研究人▲員正準備將他們的BCL11A增強子編輯策略應用於臨床。所以他們正在開發臨㊣ 床等級的細胞產品制造擴大方案,並進行必要的安全研究,以獲得FDA批準。他們計劃從“國家心臟、肺和↓血液研究所”的“治愈鐮刀細胞倡議”中尋求資金,以啟動≡一項針對患者的臨床試驗。
                  Dana-Farber/Boston醫院已經開始了鐮狀細胞貧血病基因治〓療的臨床試驗,這種方法是通過將患者的血液幹細胞暴露於慢病毒中來增加胎兒血紅蛋白的產生,慢病毒攜帶指令敲除紅細胞前◥體的BCL11A基因。
                  Dana-Farber/Boston兒童醫院的Jing Zeng和Yuxuan Wu是《Nature Medicine》文章的共同第一作者,Bauer是通訊Ψ作者。Dana-Farber/Boston兒童醫院的Shuqian Xu是《Blood》文章的第∴一作者,Bauer和Wolfe是本文的共同通訊作者。幾位作者已經申請了與治療性基因編輯有關的專利。
                  如果該研究被〖證明是有益的,波士頓兒童醫院可能會獲得經濟利益,與所有研究一樣,醫院@ 采取並將繼續貫徹所有的必要步驟,以確保研究的安全性,以及本∑ 研究所獲得信息的有效性和完整性。
                  隨著科學技術的發展,CRISPR基因編輯技術聯合幹細胞療法不斷攻克各類血液☆疾病,不僅讓眾多患者看到了治愈的希望,同時推動了血液病研究的不斷進步。
                關鍵字:CRISPR-Cas9基因編輯,血液幹細胞
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