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                破解免疫療法耐藥性ADAR1基因是關鍵!
                時間:2019-01-10 13:51:43  作者:微微  來源:基因谷
                程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑是免疫哨點單抗藥物,在上市以來,其應答之廣度、深度、和持久性均十分罕見,已經成為腫瘤免疫療法研究的熱點。

                  程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑是免疫哨點單抗藥物,在上市以來,其應答之廣度、深度、和持久性均十分罕見,已經成為腫瘤免疫療法研究的熱點。
                  盡管科學家們在免疫治療上取得了》諸多的成功,但是PD1/PDL1抑制劑藥物只能幫助一小部分數量的患者,絕大多數的患者使用藥物並不能引起免疫系統攻擊腫瘤,其較低的響應率一直讓科▃學家們及臨床醫師們極為頭疼。
                  絕大多數癌癥患者對免疫治療藥物並沒有反應或對其產生抗藥性,這通常是由於腫瘤獲得性突變損害了抗』原的呈遞。為了克服這個難題,科學家們使出了渾身解數,但依舊束手無策。
                  最近,哈佛大學醫學院的W. Nicholas Haining博士所『率領的研究團隊,發現了一種激活人體免疫系統對抗癌癥的全新機制,通過這種途〓徑,免疫細胞能比以往治療方法更加有效的檢測和殺滅癌細胞。
                  這項研究發表在頂級學術期刊《自然》上,研究人員〓發現,腫瘤細胞中RNA編輯酶ADAR1的功能失活將極大的增強腫瘤對免疫療法的敏感性▲並且解決腫瘤對免疫檢查點藥物抵◣抗性的難題。如果ADAR1酶機制被阻斷,人體免疫系統則會變的更加敏感,免疫系↑統對腫瘤細胞的侵襲性將會大大提高。

                < W. Nicholas Haining博士>
                  2017年,W. Nicholas Haining博士的研究團♀隊曾經利用CRISPR技術,在黑色素瘤活體模型體內開展大規模的篩選,目的是為了尋找缺失後能增強免疫治療效果的基因。
                  通過這次篩選,他們發現了ADAR1基因:研究人員將其敲除後,耐藥的腫瘤細胞免疫治療效果得到改善。這項研究的結果也發表在了同年的《自然》期刊上。
                  ADAR酶是一個蛋白家族,廣泛的存在於生◆物界的不同物種中,從果蠅、線蟲到人類都發現了這類酶※的存在。在脊椎動物中,這類酶是高度保守的。其中研究較多的是ADAR1,ADAR2,ADAR3以及ADATs。而本文中ADAR1基因編碼的ADAR1酶正好是其中研究較為深入的一種。
                  ADAR1酶是雙鏈RNA編輯酶,能Ψ 特異識別雙鏈初始轉錄本,並將某些特定位點的A(腺嘌呤)脫氨,形成I(次黃嘌呤)。而次黃嘌呤在堿基配對的過程中被識別成G(鳥嘌呤),從而導致遺傳信息的改變。

                <ADAR1酶作用機制>
                  也就是說,ADAR1酶會引起雙鏈RNA序列改變。與之相伴的是,蛋質激酶R(PKR)和黑色素瘤分化相關蛋白5(MDA5)可能無法識別雙鏈RNA,最終阻斷IFN信號通路。
                  我們知道,IFN在抗腫瘤治療中發揮著重要作用。其不僅可以抑制腫瘤病毒的增殖、遏制癌基因的表達、阻斷腫瘤細胞的分裂,同時還能誘導腫瘤細胞的分化並且∩調動機體免疫系統殺傷腫瘤細胞。

                < ADAR1對IFN的影響>
                  研究人員證實,腫瘤細胞恰恰利用ADAR1酶阻斷了IFN信號通路這一點,引起了免疫治療的失效。進一步〖的研究證實,當抑制ADAR1酶的功能後,免疫系統將以一種特別有效的方式對抗癌細胞。
                  他們︻將敲除了∑ ADAR1基因的腫瘤細胞移植到小鼠體內後,發現ADAR1功能失活極大的增強了腫瘤對免疫療法的敏感性,並且接受治療後,腫瘤幾乎消失。這種作用對於肺癌以及黑色素瘤的治療尤其有效。

                < ADAR1基因敲除的腫瘤細胞,免疫治療效果更好>
                  在ADAR1功能缺失的情況下,IFN信號通路被有效激活,腫瘤炎癥反@應增強,腫瘤生長得到抑制。更多研究發現,只要在腫瘤中誘發足夠強的炎癥反應,甚至可以繞過CD8+T細胞對腫瘤細胞的識別,直接起到殺滅腫瘤細胞的作用!這可能為癌癥免疫治療耐藥提供了全新的對策。
                  這項最新發現有望」提高免疫系統攻擊癌細胞的能力,並且值得期待的是,很多科研機構將會利用此項結果去做深入█研究,以望開發出更適合的藥物來治療腫瘤。
                關鍵字:PD-1
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